La historia de este recinto comienza en el siglo XVIII; en el año 1732 cuando a iniciativa de doña Josefa Teresa de Busto y Moya crearon el Colegio en la casa de doña Josefa y en la antigua capilla de los otomíes, donde actualmente se encuentra el Patio de Estudios de Edificio Central.

En el año de 1744, a petición del Ayuntamiento de la ciudad de Guanajuato, el rey Felipe V emite la Real Cédula en la cual se reconocen los esfuerzos educativos de los fundadores y en donde se consigna que los encargados del Colegio serán los religiosos de la Compañía de Jesús.

La expulsión de los jesuitas de los territorios de la Nueva España, en 1767, fue el motivo por el cual el Colegio permaneció cerrado por 18 años y reabrió con el nombre de Real Colegio de la Purísima Concepción, a cargo de los sacerdotes felipenses.

Con el triunfo de la Reforma, el Colegio experimentó importantes cambios; en 1870 permuta su nombre a Colegio del Estado por decisión del entonces gobernador Florencio Antillón.

En 1945 el Colegio del Estado se transforma en Universidad de Guanajuato, instalándose el primer Consejo Universitario el 16 de mayo de ese año.

El 31 de mayo de 2007, la LX Legislatura Constitucional del Estado aprobó por unanimidad la nueva Ley Orgánica de la Universidad de Guanajuato, actualmente en vigencia. De esta manera, a partir del año 2009, la Universidad de Guanajuato inició una nueva etapa de su historia institucional.

La Universidad de Guanajuato ofrece 128 programas académicos, incluyendo: 10 en el nivel medio superior, 4 en el nivel de técnico superior universitario, 54 licenciaturas, 18 especialidades, 30 maestrías y 12 doctorados. Posee campus en nueve ciudades a lo largo del estado de Guanajuato. Es la única institución de enseñanza que aparece en un billete bancario de México.

Su edificio principal, con su enorme escalinata desde donde se puede apreciar la ciudad completa, aparece en el billete de mil pesos.