Durante la conquista española los ibéricos deseaban más y más riquezas, por lo que se dieron a la búsqueda de yacimientos mineros. Así, recorrieron el norte de México, encontrando grandes tesoros en las zonas que iban desde Zacatecas hasta Valle de Saltillo.

En 1577 de fundó la Villa de Santiago del Saltillo, misión liderada por Alberto del Canto. Para 1591 se elevó a la categoría de Pueblo, adquiriendo el nombre de San Esteban de la Nueva Tlaxcala. Un año después, comenzó a construirse la primera iglesia (la de San Esteban) cuyo santo patrón arribó en 1607.

El florecimiento de la región causó algunos conflictos por las tierras, por lo que distintos terratenientes se disputaban el mejor lugar para establecer sus pueblos. Una celebración que se fundó en esta época fue la Feria del Saltillo. Durante la Guerra de Independencia, Saltillo fue anexada a la provincia de Coahuila, y en 1827 dos villas se unieron (Santiago del Saltillo y San Esteban) para formar la ciudad actual. Ese año la capital del estado pasó de Monclova a Saltillo.

El 22 de febrero de 1847 tuvo lugar un acontecimiento histórico de gran relevancia en las cercanías de la ciudad: La Batalla de La Angostura, enfrentamiento sangriento entre San Luis y Saltillo. Las tropas estadounidenses estaban comandadas por el general Zacarias Taylor, y las mexicanas por López de Santa Anna. Después de este acontecimiento, la anexión de tierras nacionales a Estados Unidos fue inminente.  En 1864 el entonces Presidente de México, Benito Juárez, estableció el poder Federal de manera provisional en Saltillo, debido a la invasión francesa al país. Durante el siglo XX, la capital de Coahuila se consolidó como un centro empresarial de renombre.